低剂量骨改良药物治疗中
MRONJ预防的时机、地域与实用风险降低策略

与低剂量骨改良药物（LD-BMAs）相关的药物相关性颌骨坏死（MRONJ）的预防仍然是临床上具有挑战性的问题，尤其是在推荐意见的异质性以及暴露于这些治疗的患者数量不断增长的背景下。与高剂量方案不同，LD-BMAs与较低的MRONJ发生率和较长的潜伏期相关，这导致在牙科干预的最佳时机和范围方面存在不确定性。本述评通过四个实用问题，批判性地比较了四份主要国际立场文件和共识文件（AAOMS 2022、SIPMO–SICMF 2020/2024、中国专家共识2024和SIOT–SIdP 2023），涉及患者分层、牙科评估时机、风险降低速度以及处方者导向的筛查工具的作用。分析揭示了预防模型之间的显著差异，特别是在治疗前牙科处理是否应为强制性的，以及在选定的低风险患者中是否可以接受治疗后早期评估。

关键词：骨改良药物；MRONJ；ONJ；CTIBL；癌症治疗相关骨丢失；颌骨坏死；预防

药物相关性颌骨坏死（MRONJ）呈现出显著不同的流行病学和时间模式，这取决于骨改良药物（BMA）的剂量（高剂量 vs 低剂量；HD vs LD）和暴露时间[1]。高剂量BMAs（HD-BMAs）与较高的MRONJ发生率和较短的潜伏期相关，因此支持在治疗开始前尽可能采取预防性风险降低措施的共识意见。相比之下，低剂量BMAs（LD-BMAs）与极低的MRONJ发生率（<1%）相关，通常在长期药物暴露后才出现。这种差异导致了预防策略的异质性，以及在LD-BMA患者中牙科干预的最佳时机和范围方面的不确定性——LD-BMA患者是BMA暴露人群的数量主体，包括因骨折风险（如绝经后和继发性骨质疏松症）接受治疗的患者。

虽然共识文件和立场文件都强调了MRONJ预防的重要性，但在牙科评估及相关牙科处理应在何时进行以及应多快转化为操作性风险降低措施方面存在显著分歧。具体而言，这涉及在接受LD-BMAs的患者中预防主要口腔MRONJ风险因素（牙体病、牙周病、种植体周疾病以及拔牙或种植体取出）的时机。这些差异可能是专家意见导向而非临床或流行病学证据导向的结果[1–5]。

本述评将批判性比较四份概念上不同的立场文件：美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS，2022）[2]、意大利口腔病理与医学学会和意大利颌面外科学会（SIPMO–SICMF，2020/2024）[1,3]、中国专家共识（2024）[4]以及意大利骨科学与创伤学学会和意大利牙周病学与种植学会（SIOT–SIdP，2023）[5]，通过以下四个实用问题的视角：

1. 谁是LD-BMA患者？
2. LD-BMA治疗中应在何时进行牙科评估？
3. 风险评估应多快转化为MRONJ主要口腔风险因素的操作性处理？
4. 处方者导向的筛查工具能否改善接受LD-BMAs患者牙科转诊的时机和优先级？

表1总结了四份国际公认MRONJ预防牙科策略在LD-BMA治疗患者中的SWOT分析（优势、劣势、机会、威胁）。

四份立场文件在"低剂量BMA"患者的定义上存在显著差异。

一方面，最新的AAOMS立场文件采用了一种以疾病为中心的模式来界定MRONJ风险患者，区分"骨质疏松患者"和"癌症患者"；它仅隐含地将MRONJ发病的最高风险归因于癌症患者中最高剂量的BMA[2]。这种框架虽然实用，但留下了一个灰色地带——即诊断上属于肿瘤患者、但药理学上使用类似骨质疏松方案的LD-BMAs治疗的患者（即无骨转移但有癌症治疗相关骨丢失风险的癌症患者）[6]。

另一方面，SIPMO–SICMF立场文件明确采用了一种以药物为中心的模式来定义MRONJ风险的增加，该模式涵盖了患者的原发疾病。它根据剂量和方案描述了四类不同的BMA治疗患者[1,7]，将骨质疏松患者和接受LD-BMAs以预防癌症治疗相关骨丢失（CTIBL）的无骨转移癌症患者纳入LD风险谱。这是一个概念上的进步，承认药效学（以及双膦酸盐的累积剂量）应指导MRONJ预防策略。因此，SIPMO–SICMF立场文件按药物方案构建风险和处理，从而超越了肿瘤患者和非肿瘤患者之间的区分，而这一区分如今似乎已不再适用。

中国专家共识也避免了对患者进行基于系统性疾病的正式分层，采取了一种预防性的、以药物为中心的模式，其中任何与MRONJ相关药物的暴露都应在可行时全面进行治疗前口腔评估[4]。换言之，该共识建议对不同的MRONJ风险状况采取相同的方法。

最后，SIOT–SIdP立场文件仅关注患有骨代谢疾病并同时存在牙周炎的患者，许多人认为这是一种有意收窄的表型[5]。

在LD-BMA治疗中进行牙科评估的时点可以说是立场文件间分歧最大的方面，因此可能造成一定程度的临床困惑。

至少应考虑两个不同的维度：(i) 生物学风险，与药物暴露、累积剂量和局部风险因素相关；(ii) 医疗系统相关风险，包括牙科服务的可及性、转诊路径和组织延误。各立场文件的时机建议往往反映了这两个领域之间的不同平衡。

AAOMS立场文件指出，在非恶性疾病的情况下，"口腔健康的优化可与抗骨吸收治疗同时进行"，明显降低了治疗前牙科评估的强制性[2]。没有明确的时窗建议；决策是基于风险的个体化方案。

相比之下，SIPMO–SICMF立场文件及随后的SIPMO/SIOMMMS联合报告（2025）引入了一个重要的操作层面上的细微差别[1,7]。治疗前口腔评估仍然强烈推荐给计划开始HD-BMAs的患者。然而，对于那些开始LD-BMAs的患者，专家组优先考虑咨询和预防措施的启动，从而允许在治疗开始后的前六个月内进行临床和影像学评估，前提是没有紧急的感染性或外科口腔情况[1]。SIPMO-SIOMMMS联合报告进一步明确指出，任何必需的牙科操作都应在牙医和骨专科医生或处方医生之间协调，以确保及时干预，最好在治疗开始前完成[7]。这六个月的宽限期不是一个生物学阈值，而是一个组织层面的折中方案，旨在防止骨折预防性BMA治疗的不必要推迟，同时仍然要求对MRONJ采取早期预防措施。

SIPMO–SICMF明确承认，组织可行性并非次要考虑，而是现实世界预防的决定因素。时机建议隐含地假设牙科服务、影像学和牙周护理的及时可及性。在许多情况下，特别是在农村地区或远离转诊中心的小城镇，及时的专业评估可能受到出行距离、医院等候名单或处方者与牙科提供者之间路径断裂的限制。在这些情况下，僵化的"治疗前评估"可能延迟临床指示的LD-BMA治疗，并在牙科护理不被覆盖时产生自付费用。相反，过度宽松的策略可能推迟最终证明必要的牙科拔除，从而减少MRONJ的发生。

在牙科服务可及性有限的低资源环境中，简化分诊模型和优先排序策略可能对确保可行性是必要的。因此，一个实用的预防模式需要分层化的、具有地域适应性的路径。初始分诊和基本口腔风险筛查应在处方点本地进行，而牙科和影像学评估的转诊应保留给有明显相关发现（如牙龈出血或肿胀）的患者。从这个角度看，SIPMO–SICMF允许在启动后早期评估（在确定的时间窗内）不应被解释为预防力度减弱，而是试图在MRONJ预防与可及性不平等、治疗连续性和所用BMA的特定药理学风险特征之间取得平衡。SIPMO–SICMF并不建议"等待六个月"，而是建议不要超过六个月而没有牙科干预。这一模式最近得到了韩国MRONJ多学科工作组最新立场声明的认同[8]。

中国专家共识采用了更为指令性的方法，推荐在可行时对所有BMA治疗前进行全面的临床和影像学检查及处理，无论BMA剂量如何。这种方法可以被视为一种高预防、低灵活性的模式，现有数据明显不足以证明其合理性[4]。同样，SIOT–SIdP文件倾向于在有牙周炎的患者中进行治疗前牙科评估，这被认为是后来外科需求的"上游"决定因素，也是与MRONJ相关的感染-炎症负担的促成因素[5]。

这些差异不仅反映了对MRONJ病因的不同解释，也反映了在牙科护理可及性方面的不同组织假设。SIPMO–SICMF框架明确整合了可行性和可及性约束，从而提出了一个有时间定义的、基于风险的模式，避免了LD-BMA治疗的不必要延迟以及该类患者中口腔干预延迟的下游后果。

预防的有效终点不应是牙科状态评估本身，而是风险降低的速度。事实上，几乎所有文件都显示，临床实践中存在一个关键误解：牙科评估常被解读为一次简单的就诊，而不是启动改善口腔健康和牙齿预后的靶向干预，从而降低未来拔牙风险的手段。因此，临床相关的问题不是"就诊安排在何时？"，而是"就诊需要多快转化为MRONJ主要口腔风险因素的消除？"，这在临床应用中可务实地定义为"从评估到干预的时间"和"从干预到感染消除的时间"。

这一问题在考虑到最新的AAOMS立场文件时尤为相关，该文件承认治疗期间进行的拔牙通常反映了对既有疾病的管理延迟，而非不可避免的药物毒性[2]。同样，SIPMO–SICMF立场文件指出，许多所谓的"拔牙后"MRONJ病例主要源于牙体或牙周感染，拔牙只是揭示了一个既存的坏死过程，而非与外科操作本身相关[9]。专家组还强调，MRONJ的一级预防应被视为一个超越治疗起始的持续过程。事实上，预防策略也应在任何剂量的BMA开始后继续实施，并针对LD和HD方案制定不同的随访计划[1]。

中国专家共识同样提供了口腔状态评估，旨在以风险降低作为治疗完成路径而非单纯的诊断步骤。它建议牙医进行全面的临床和影像学评估（包括牙周状态、根尖/牙髓疾病和修复体创伤的评估），并在可行时尽可能在启动MRONJ相关药物之前提供所有必要的牙科治疗（如龋病处理、牙周治疗、修复体调整、无保留价值牙齿的拔除），在时机上没有明确的灵活性[4]。同样，SIOT–SIdP共识将未经治疗的牙周炎视为后期牙槽外科手术的主要上游驱动因素，倡导早期牙周治疗作为预防措施，而非美容措施[5]。

综合来看，四个模型中有三个汇聚在一个简单的假设上：评估只有在迅速转化为风险因素控制措施和及时消除口腔触发因素时才能预防MRONJ。然而，支持这一观点的最新证据有限。在接收LD-BMAs的患者中，特别是那些口腔健康状况受损的患者，这种僵化的策略可能无意中将必要的外科操作推入一个不利的药理学背景，即使正式的"评估"已经完成。

SIPMO–SICMF 2020年共识更新建议对处方者实施标准化问卷，旨在评估口腔风险因素并预测个体患者的MRONJ预防转诊[3]。该工具基于简单的、牙科病史驱动的项目，使所有参与其中的医疗专业人员能够识别出因各种临床原因不能等待治疗的患者（图1）。该问卷不诊断疾病；它基本上对MRONJ风险患者预防措施的紧急性进行分诊。重要的是，该问卷将时机决策从基于日历的模式（"在启动LD-BMA治疗之前或之后"）转变为基于风险触发的模式：当红旗警示反应出现时，牙科转诊应优先进行，无论剂量类别如何。此外，通过提供的答案，问卷还可以指导处方专科医生的治疗策略，从而在保持治疗效果的同时与个体MRONJ风险特征对齐。

有效的跨学科沟通障碍——包括碎片化的护理路径、缺乏共享记录和不明确的转诊责任——可能显著限制综合预防策略的实施。

这种方法与SIPMO–SICMF的六个月窗口完全一致，该窗口仅在无警示信号时适用，并在红旗警示出现时关闭；它反映了一个理想的协调护理框架，尽管可能需要根据本地医疗资源和组织结构进行调整。

本文提出的述评提供了一个实用框架，用于解释接受LD-BMAs患者MRONJ预防策略的异质性。其临床意义在于将重点从僵化的、基于日历的方法转向动态的、基于风险的模式，该模式优先考虑风险降低的速度以及处方者与牙科专业人员之间的主动协作。

本文提出的述评性解释可能支持临床医生根据现实世界的约束调整预防策略，包括牙科护理可及性的差异、地域差距和组织局限性。然而，本文存在若干局限性。首先，这是一篇叙述性评论文章，未遵循系统性的文献回顾方法。第二，分析主要基于专家共识文件而非高级别证据。第三，所提出的解释反映了作者的观点，应被视为对现有证据的补充而非决定性建议。未来研究的目标应是通过前瞻性临床研究验证实用的、基于风险的预防模式。

接受LD-BMA治疗的患者群体内部的异质性（例如：DEXA诊断的骨质疏松症、临床证据表明的进展性骨质疏松——已知骨折、有CTIBL风险的癌症患者、风湿性疾病患者）仍需进一步分层；这凸显了个体风险模型的需求，该模型应整合BMA的剂量和持续时间、全身状况和口腔健康状态。基于我们当前的理解和新兴证据，MRONJ预防似乎正在从僵化的、基于日历的方法（治疗前、治疗中和治疗后）转向聚焦于风险降低措施应用速度的策略。在所讨论的模型中，SIPMO–SICMF框架似乎提供了临床上平衡且操作上可行的方法。

牙科评估可在治疗开始后六个月内进行，但仅在MRONJ风险较低时；当患者报告了通过处方者问卷（如上文所述）识别出的口腔问题（如牙体病、牙周病或种植体周疾病）时，时间灵活性将降低。

在那些预防策略因最初咨询的骨专科医生而异（即在同一医疗系统内不同处方科室有不同做法）的医疗体系中，统一的基于处方者的筛查工具可能提供最有效的手段来协调不同临床环境下的时机决策。最终，有效的预防取决于将早期评估转化为及时且持续的临床行动的能力。需要进一步的研究来更好地确定最佳预防策略，并加强支持BMA患者临床决策的证据基础。